- El método analizó 8,4 millones de variantes de 458.747 participantes del UK Biobank y solo seleccionó 696 como instrumentos genéticos válidos.
- Aunque reprodujo numerosas asociaciones conocidas, los autores concluyen que muchas no pueden distinguirse de efectos producidos por factores de confusión no medidos.
Una variante genética asociada con un determinado hábito o característica corporal puede utilizarse como una especie de experimento natural para estudiar si ese factor causa posteriormente una enfermedad. Esta estrategia, conocida como randomización mendeliana, se ha convertido en una herramienta habitual de epidemiología genética, pero un trabajo publicado en Nature Communications advierte de que seleccionar mal esas variantes puede producir conclusiones causales demasiado fuertes.
Los investigadores presentan un método denominado Causal Inference GWAS, CI-GWAS, diseñado para considerar simultáneamente relaciones entre muchas variantes, factores de riesgo y enfermedades. La herramienta intenta controlar dos problemas importantes: el desequilibrio de ligamiento entre variantes cercanas y la pleiotropía horizontal, que aparece cuando una misma variante genética influye sobre diferentes procesos biológicos y puede crear conexiones engañosas.
La aplicación utilizó información de 458.747 participantes del UK Biobank, nueve factores de riesgo, cuatro enfermedades metabólicas y aproximadamente 8,4 millones de variantes. De ese enorme conjunto, el procedimiento identificó únicamente 696 variantes que cumplían los criterios utilizados para funcionar como instrumentos genéticos válidos, una selección mucho más restrictiva que asumir que cualquier asociación estadísticamente fuerte resulta adecuada.
El método consiguió reproducir casi todas las rutas previamente descritas entre determinados factores de riesgo y resultados de enfermedad. Sin embargo, los investigadores encontraron que la mayoría podían resultar indistinguibles de un efecto provocado por variables ocultas o confusoras. Es decir, que una relación aparezca repetidamente dentro de grandes bases genéticas no elimina automáticamente otras explicaciones posibles.
Este resultado tampoco implica que los factores analizados dejen de ser relevantes para la salud. El estudio está evaluando hasta qué punto una metodología genética específica puede demostrar causalidad y no realizando un ensayo clínico sobre cada hábito o enfermedad. Un factor puede disponer de evidencia causal procedente de experimentos, estudios prospectivos u otras técnicas incluso si una ruta concreta de randomización mendeliana resulta ambigua.
La ventaja de CI-GWAS está en intentar distinguir efectos directos e indirectos dentro de conjuntos de variables relacionados. También puede trabajar con variantes poco frecuentes y resultados binarios y señalar cuándo los datos parecen contener factores latentes no observados. Según los autores, el análisis completo del conjunto de UK Biobank pudo ejecutarse en unos veinte minutos una vez preparados los datos.
El estudio refuerza una idea que atraviesa buena parte de la investigación biomédica moderna: disponer de millones de datos no resuelve automáticamente la causalidad. Las bases genéticas masivas permiten observar relaciones antes invisibles, pero la conclusión depende todavía de los supuestos estadísticos utilizados. Mejorar esos supuestos puede cambiar qué conexiones parecen sólidas y cuáles necesitan evidencia adicional antes de considerarse mecanismos causales.
